重點：對于仿制藥，通常情況下應選擇與參比制劑一致的晶型。若有足夠的穩定性研究數據支持且其他晶型制備的仿制藥與參比制劑生物等效，也可選擇與參比制劑不同的晶型。無論選擇何種晶型，均應對所選擇晶型進行充分的理化性質和穩定性研究。新陽唯康為您整理了參比制劑清單，我們的技術可快速準確對參比制劑進行系統性解析（包括超低含量的API晶型分析），如有需要請掃碼聯系。掃碼獲取制劑清單為規范和指導化學仿制藥的晶型研究，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學仿制藥晶型研究技術指導原則（試行）》（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。特此通告。附件：化學仿制藥晶型研究技術指導原則（試行）國家藥監局藥審中心2021年12月23日原文 化學仿制藥品型研究技術指導原則 （ 試行 ） 目錄 一、概述 1二、總體考慮 1（一）仿制藥晶型選擇 2（二）仿制藥晶型研究思路 2三、仿制藥研發中晶型問題的關注點 2（一）晶型與生物利用度/生物等效性 3（二）晶型與制劑工藝 4（三）晶型穩定性 4（四）化學仿制藥中晶型控制方法的制訂 51.制訂晶型檢查項的必要性 52.原料藥晶型檢查項的制訂 53.制劑晶型檢查項的制訂 6四、藥物晶...
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2022
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什么是鹽型當游離堿或游離酸的穩定性有問題時，鹽型便是優選項。對于可電離的分子，鹽型可以改善化合物的理化性質，如溶解度、結晶度、吸濕性、熔點和穩定性等，不僅可以提高生物利用度，還可以提高固態穩定性。發現鹽的最可靠方法是進行鹽型篩選。鹽可以有它們自己的多晶型、溶劑化物和水合物，它們與游離分子的多晶型、溶劑化物和水合物無關。通常，鹽型篩選之后會對所選鹽的多晶型進行篩選實驗。鹽型的優勢需要使用活性藥物成分 (API) 的鹽形式來開發藥物制劑的原因有很多，最常見的原因是API的固態特性不適合進一步開發。通常會進行一系列實驗和篩選程序來確定鹽的形式。成鹽可以改善藥物分子理化性質，顯著提高溶解度和溶解速度，提高其成藥性的有效手段之一，還可改善藥物依從性，提高藥物穩定性，減少其不良反應，而且在藥物開發中，還可利用成鹽來延長藥物的專利保護期或規避其專利保護。 對于堿性藥物，最常見的鹽形式是鹽酸鹽，所有堿性藥物鹽的約60%是鹽酸鹽。鹽酸（HCl）是安全的，而氯在體內含量豐富，這是一個非常便宜的選擇，而且由于它是一種強酸，它會與大多數堿性化合物形成鹽。反之，對于酸性藥物，鈉鹽占主導地位，因為它也豐富且安全。如果鹽酸鹽或鈉鹽不成功，還有很多其他選擇，比如硫酸鹽、磷酸、鉀鹽、鈣鹽等等。酸性和堿性藥物的鹽通常比其相應的酸或堿形式具有更高的溶解度。比如，相對于游離酸形式，鹽在固體周...
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2022
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收錄于話題#創新給藥系統產業化平臺13個第一代透皮給藥系統 目前已知臨床使用的大部分透皮貼劑均屬于第一代透皮給藥技術。在此類制劑中，貼劑大多是由不可滲透的背襯層、藥物儲庫層、控釋膜、粘膠層和防黏層組成，其中背襯層同時起到保護和黏合作用。其他設計將藥物結合到固體聚合物基質中，從而簡化了藥物設計，比如部分藥物可以去除儲庫層、控釋膜層，使得貼劑僅具有三層。 第一代透皮貼劑劣勢：第一代遞送候選藥物必須是低分子量、親脂性和低劑量有效的。（隨著藥物研發的深入，符合此類特性且未開發的藥物越來越少） 第二代透皮給藥系統 理想的增強劑應該通過可逆地「破壞」皮膚角質層來增加皮膚滲透性，提供額外的驅動力以輸送到皮膚中，以及避免對更深層的皮膚組織造成傷害。意識到通過擴大透皮藥物的范圍可增強皮膚通透性，第二代透皮給藥采用多種方法實現增強跨角質層遞送和保護深層組織免受損傷之間的平衡，例如傳統的化學促透劑、溫和加熱、離子電療法和非空化超聲法。由于皮膚的天然屏障，第二代技術的改進主要集中于局部給藥、針對性皮膚病治療等。 第三代透皮給藥系統 第三代透皮給藥系統是目前最新的技術，有望對藥物給藥產生重大影響。第三代透皮給藥系統的靶向作用能夠更強烈地「破壞」角質層屏障，從而更有效地透皮給藥，同時仍能保護更深層的組織。目前，新型化學增強劑組合、生化增強劑（如肽）、...
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2021
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導語：臨床前晶型研究若不夠透徹，那么帶來的將是臨床及獲批后的高風險。藥品研發中藥學變更由于創新藥不同研究階段的藥學研究目標不同，決定了研究進程中必然伴隨著大量藥學變更。在臨床前研究階段是藥物固態研究最為關鍵的階段，特別是選定候選化合物前，在藥物研發的所有階段中藥物的結晶形式都可能存在變化。如果在臨床前候選化合物階段對晶型沒有進行系統研究，那么后期臨床階段或上市后因晶型導致的風險也更大。因此，隨著研發的不斷深入，在后期階段也需要對晶型的穩定性及晶型雜質控制進行持續性研究。 臨床I、II期主要是藥物的初步評價階段，如評估有必要，還會在臨床I、II期變更晶型或鹽型，但風險較高；臨床III期是藥物治療作用的確證階段，變更晶型/鹽型風險極高，特別是BSC II及BSC IV類藥物，需非常審慎考慮。在確定候選化合物至以后的開發階段，變更鹽型的風險遠大于變更晶型的風險，更換鹽型需要重復所有已經完成的藥學甚至臨床研究。同時可能需要進行大量額外的研究比如API結晶開發、穩定性研究、制劑工藝開發、分析方法和生物學研究（即橋接和生物等效性研究）等。 在藥物開發過程中，不同開發階段的固態研究目的也不盡相同，如下圖所示。有許多案例證明了因為臨床前未對化合物固態形式進行深度研究而導致臨床期間及上市后因為晶型問題導致增加額外的時間與成本。以下是幾個因藥物晶型轉變導致臨床期間的產品風險問題，以...
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2021
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2020年12月，CDE發布了《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》。2021年03月，CDE發布了《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》，預示著皮膚外用制劑全面進入一致性評價階段，但目前滿足一致性評價標準的皮膚外用產品不多。皮膚外用制劑具有處方組成復雜，多相，熱力學不穩定等特點，其復雜性導致皮膚外用制劑開發過程中，處方組成及制備工藝的微小變化會引起產品微觀結構特性（Q3）不一致，進而無法保證自研制劑與參比制劑質量和療效一致。皮膚外用制劑療效與藥物在制劑中存在形式密切相關，因此API的粒度、粒度分布、晶型、晶癖、API在各輔料中的溶解度和分布均為皮膚外用制劑的研究重點。API粒徑及其分布對藥物的溶解度、釋放速率影響較大。參比制劑逆向分析階段應首先進行API粒度分析，為自研制劑API粒徑選擇提供依據，并在處方工藝考察，特性檢查、質量控制、穩定性研究及包裝系統選擇上同步考察粒度的微觀形態變化。然而，有些產品即使控制API粒徑及其分布與參比制劑完全一致，仍無法獲得與參比制劑相同的療效。此時另一個影響API溶解行為的關鍵質量參數值得深入研究，即API的晶型和晶癖。目前上市的仿制藥在晶型和晶癖方面與參比制劑仍存在較大差距，具體情況如下圖所示：圖：不同廠家乳膏劑晶型對比對于皮膚外用制劑，只有溶解成分子態的藥物才能進入病灶部位發揮療效。API的晶型和晶癖差異越大，制劑釋藥行為...
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