高端仿制藥開發過程中的逆向分析

在原研制劑中，某些含量極低的組分，如何準確判斷其存在性則成為逆向工程分析的關鍵點。應用拉曼成像，即時的圖譜結果可通過多種數學運算轉換為樣品組分圖像（chemical image）。鑒定制劑中各成分最簡單的方法是將在制劑上測得的所有拉曼圖譜與每個單獨組分的特征光譜相對比，如果某組分至少有一個不與其他組分重疊的特征峰能夠被檢測到，就能判斷出該組分的存在。但這種情況在實際情況中很少出現。通常，制劑由不同化學類別的API 及輔料組成，并且，這些成分顆粒小，混合均勻；因此這種制劑的拉曼成像光譜有來自多種成分的信號重疊。通過多變量分析法可以有效區分不同成分的特征峰，例如PCA，DCLS等，可以提取有效信息，從而進行分析。

案例

將拉曼顯微光譜作為固體制劑無損分析手段應用于藥學領域最早起源于20 世紀90 年代。與傳統技術相比，拉曼顯微光譜的最大優勢在于它可以做到不破壞固體制劑的空間結構，“無損性”地分析其化學成分，還能通過對不同橫截面的表征，分析不同規格、形狀樣品的內部信息，得到API 及輔料在制劑不同區域的分布。這種“無損性”分析看似沒有明確的吸引力，但它所帶來的“表面”分析信息有時可以起到其他技術所不能取代的功效，是常規的破壞性溶液分析技術如高效液相色譜（HPLC）、薄層色譜（TLC）、分子排阻色譜所無法實現或替代的。對于多層次、包衣等復雜制劑，當API在不同廠家同一產品中的分布區域不同時，很可能說明不同廠家所采用的生產工藝不一樣。而這種有差別的分布狀態和制備工藝也可能直接暗示著不同廠家制劑在溶出時的行為差異。圖11 為不同廠家的同一API 膠囊制劑，產品A 中API 主要集中在中間層（紅色代表API，其他顏色代表輔料），而產品B 的API 主要混合在丸心。如果將這2 種產品作溶出對比，可以預見，溶出曲線將不會完全一致。反之，如果需要仿制產品A 或B，當清楚其API 及輔料的分布方式，產品的分層情況，可倒推制劑大致的生產工藝。那么，仿制工作將事半功倍，效率明顯提高，工作量大大減少。

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