原研藥企會通過層層專利保護設置壁壘，延長藥品的生命周期。例如，在原研藥品化合物專利到期后，晶型專利可能還未到期，此時便會形成專利壁壘，阻礙其他改良型新藥或仿制藥上市。新陽唯康技術團隊可幫助您開發出更具有優勢的新晶型，突破原研晶型及相關遞送系統的專利封鎖，在化合物專利到期后迅速搶占市場。

新陽唯康技術團隊通過對分子在晶型方面的修飾，在保持一定的物理穩定性的同時提升API溶出速度，持續改善其成藥性質，從而獲得制劑性能方面的提升。已成功經過篩選制備得到了數十個藥物的新晶型并獲得專利。新晶型能夠改善原研晶型的缺陷，如溶出速度較快，利于在人體胃腸道內的吸收，可提高藥物的生物利用度等。

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藥物新晶型專利展示（部分專利）

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案例專利展示（一）? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

巴洛沙韋瑪波西酯(Baloxavirmarboxil，商品名：Xofluza)，是由日本鹽野義制藥(Shionogi)研發并與瑞士羅氏共同研究的一種針對甲型、乙型流感病毒的新型抗流感藥物。2018年2月，巴洛沙韋在日本得到了加速批準并獲批上市。2018年10月，美國食品藥品監督管理局(FDA)接受巴洛沙韋酯的新藥上市申請，并授予其優先審評資格。該藥是近 20 年來在美國首個獲批的具有新型作用機制抗流感藥物。2021年4月，巴洛沙韋片獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準在國內上市，上市藥品名稱為瑪巴洛沙韋片。

巴洛沙韋酯是前體藥物，進入體內水解為活性物質巴洛沙韋，發揮抗流感病毒的活性。原研專利WO2018030463A1（同族專利日本專利JP6249434B1）中報道了巴洛沙韋Form I、Form II、Form III。Form I由二甲基亞砜/水混合物結晶，Form II由乙腈/水結晶，Form III由乙酸甲酯結晶。其中，I型結晶為專利JP 6590436 B1及其同族專利中制備固體制劑所采用的晶型，該晶型在室溫下儲存時已被證明是穩定的。據報道，該API在37°C pH1和7之間的水溶液中溶解度為18~21μg/mL。

圖：原研晶型PXRD圖譜

圖源：WO2018/030463

新陽唯康技術團隊通過對巴洛沙韋酯分子在晶型方面的修飾，在保持一定的物理穩定性的同時提升API溶出速度，持續改善其成藥性質，從而獲得制劑性能方面的提升。經過篩選制備得到了巴洛沙韋酯的新晶型，研究表明新晶型的溶出速度較快，利于在人體胃腸道內的吸收，提高藥物的生物利用度。

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擴展文獻：

[1] Kawai, M.; Tomita, K.; Akiyama, T.; Okano, A.; Miyagawa, M.;Yamauchi, H.; Sugita, K. Substituted Polycyclic Pyridone Derivative and Pharmaceutical Composition Containing Prodrug Thereof, PCT Int. Appl. WO 2018/030463, Feb 15, 2018.

[2] FDA review https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210854Orig1s000ChemR.pdf (accessed May 20, 2019).

[3] Hughes D L . Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Anti-viral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil[J]. Organic Process Research & Development, 2019, 23(7).

[4] 田芳, 高明, 姜穎姿. 巴洛沙韋酯的晶型及其制備方法.

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案例專利展示（二）? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

左旋米那普侖（levomilnacipran，商品名Fetzima），左旋米那普侖為米那普侖的左旋對映異構體，由美國森林實驗室制藥公司（Forest Laboratories，Inc（Allergan））和法國皮埃爾法布雷醫藥公司共同研制開發。

由于左旋米那普侖較高的藥用價值，針對現有的左旋米那普侖晶型的研究，可以開發出更優勢的新晶型，突破原研的晶型專利封鎖。同時，獲得純度高、晶型穩定且制備方法可重現等優勢的新晶型對于制藥企業而言是非常有意義的，新晶型可以基于原研產品改良不足的同時獲得在制劑方面的優勢，比如足夠穩定可以長期存儲，且對溫度、光照、濕度等環境無更多要求。

左旋米那普侖原研世界專利WO2011/057176A1公開了左旋米那普侖鹽酸鹽的一種晶型Form A。Form A制備方法主要以水或醇類為溶劑之一進行結晶。有研究文獻表明，原研左旋米那普侖鹽酸鹽的溶出速度可能隨著貯存時間的延長而下降，進而可能導致在體內的藥效受到影響。

圖：左旋米那普侖鹽酸鹽的新晶型Form B的PXRD圖譜

通過結合左旋米那普侖分子在不同溶劑中的溶解度，創造性地避免使用水或醇類溶劑，轉而使用極限稍小但仍具有一定溶解性能的溶劑二氯甲烷，輔以加入其他溶劑或者高分子的方法，通過較快除去溶劑的操作得到的新晶型。新晶型可提高藥物的成藥性質，包括但不限于提升溶出速度、結晶度高、晶型穩定、流動性佳、溶解性好、易于制備等，還可以利用獲得的晶型在制劑方面取得優勢。

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