無定型是亞穩態晶型中提高藥效最顯著的形態。

無定型是一種特殊的物質晶型狀態。雖然屬于晶型的一種，但是內部結構是‘非晶態’。關于無定型的研究比晶型稍晚。因為其檢測更加有難度。對其結構的了解也是最近十幾年才漸漸清晰。之前一直認為無定型沒有前面所說的晶體結構中明確的晶格或者晶格的緊密連接。然而，最新的研究表明，無定型不一定是完全沒有結構的。無定型與晶型的顯著差別是沒有3維空間的長距離周期結構，但是可能有短距離的3維周期結構。

無定型藥物處于高表面自由能的無定形態，在儲存過程和溶出過程中易于向結晶態轉變從而喪失相應制劑優勢。同時，在正常的制藥過程中，也可能有意或無意形成無定型雜質，但這些無定型特性也可能產生不利的影響。因此，針對無定型物質的研究是十分必要的：通過控制無定型的形成，以保證藥物的最終成品性質。

無定型的定性與定量分析相比于晶型更為復雜。不同方法得到的無定型產物，其性質、形態及穩定性都可能存在明顯差異。例如在工業生產過程中，研磨和粉碎可能在結晶固體表面產生少量的無定型。由于其亞穩態性質，引入無定型很可能會引發許多潛在的問題。

藥物無定型結構的物理性質與晶型結構差異很大，無定型結構可能很大程度地影響產品的穩定性、相容性、溶出速度、吸濕性和溶劑吸附傾向性等性質。此外，對于產品的工藝和存儲條件也有相應的要求。無論是在單一化合物還是在配方中，成熟的藥品研發過程都必須包含低含量的藥物無定型的檢測和定量。為了能夠準確定量藥物中的無定型組分，我們首先選取針對特定無定型物質的檢測技術（包括傳統和創新技術），然后選擇適當的數據分析方法（如多元分析）來保證結果的準確性。無定型定性定量的方法有很多種。通常，不同固態形式API 的拉曼光譜間有一定差異。與結晶型API 相比，無定型API 的拉曼光譜通常表現為更寬的峰形，且有波數偏移。

???????在工業生產中，化合物表面可能會形成一些少量的結構破壞，而成為‘無定型’。常規儀器比較難以測量到這種少量的無定型。雖然這種無定型很少量，但極可能影響到后期的藥物生產和儲存時的穩定性，從而導致整個開發失敗。因此，無定型的分析，特別是極少量的定量分析是非常重要的。

新陽唯康的第三代固溶體技術，可獲得趨近無限穩定的無定型藥物體系，為無定型藥物的商業化提供源動力。基于豐富的無定型制作、分析的經驗，可以為您提供無定型相關項目的全方面服務。

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無定型的制作方法主要包括：

一、從液態至固態無定型

◆ 噴霧干燥 Spraying drying

◆ 驟冷 Quench cooling

◆ 熔融擠出 Melt extrusion

◆ 超臨界流體 Supercritical fluids

◆ 共沉淀 Co-precipitation

二、直接從固態晶型至固態無定型

◆球磨 Ball milling

無定型在藥物研發中的應用

如果無定型API可以穩定重復生產，并且可以在加工、存儲期間和在生物體內保持其物理化學性質（例如高玻璃化轉變點，Tg-Tstorage> 50°C，低引濕性以及能夠在轉變時間內保持胃腸液過飽和度而不發生重結晶的能力），無定型API可以通過傳統配方技術直接摻入劑型中，并在產品保質期內保持其穩定性。例如，AstraZeneca的Accolate?(扎魯司特)片劑中含有無定型API，且在生產和儲存過程中是穩定的。

對于低溶解度的藥物，可以考慮制備成無定型固體分散體。因無定型溶解所需能量較低，有利于在提高溶解度的同時也不降低藥物的滲透性。

無定型固體分散體的合理設計

為了穩定藥物的無定型狀態和抑制無定型藥物在其固態或水相狀態下結晶，通常會將賦形劑引入多組分無定型系統（無定型分散體）中以強化無定型藥物的穩定性，同時又可以改善無定型藥物制劑的功能性和可操作性，例如改善黏性、粉末流動性、吸濕性等。

無定型產品的性能

無定型相對于結晶形態會呈現出其無序狀態獨有的特性。比如，無定型的表觀水溶性遠高于結晶形態。通過過飽和溶液中的溶質將開始結晶，在達到動力學平衡后，溶解度會有非常顯著的提高（通常是10倍以上），因此利用無定型可以顯著改善藥物的生物利用度。其次，由于無定型的結構無序性，無定型物質的機械性能與結晶態也有明顯差異，實驗發現，在某些條件下，無定型藥物的粉末形成的壓片相較于結晶狀態的壓片更脆。另外，無定型具有非常強的吸水性，在普通環境中，無定型會比結晶形態吸收更多的水分。

通常，上市的無定型固體分散體是指藥物以無定型分散于固體載體中所形成的單一均相分散體系，其無定型藥物相較于晶態藥物具有更高的表觀溶解度，同時固體載體對藥物的分散作用能增大藥物的溶出表面積，改善難溶性藥物的溶出速率，進一步提高其口服生物利用度。

與結晶型藥物相比，無定型藥物具有溶解度高、溶出速率快、生物利用度高等顯著優勢，對于改善難溶性藥物的水溶性和生物利用度有顯著意義。

然而，無定型與生俱來的穩定性問題勢必造成研發的壁壘以及后期質量控制的風險。通過系統性的研究能夠在早期開發過程中排除風險，從而得到最佳的制備方式及質量控制方法，提高產品開發的成功率。